近日,華東理工大學材料科學與工程學院李永生團隊在納米醫學腫瘤治療領域取得新進展,相關成果發表于《自然-通訊》。
ZnPP@FQOS的制備流程及機理示意圖
基于活性氧(ROS)的腫瘤療法已被廣泛研究。然而,細胞內抗氧化應激防御機制可減輕腫瘤部位ROS的細胞毒性,并幫助腫瘤細胞逃避氧化應激損傷,使ROS基療法治療水平大打折扣。近期提出的原位多途徑調控ROS策略有望在提高療效中發揮作用,但腫瘤細胞內、外源ROS調控途徑之間往往相互干擾,且腫瘤微環境(TME)內存在的嚴重缺氧狀態又制約了其療效的發揮。因此,亟需發展針對腫瘤微環境中不同組分間相互作用的ROS調控策略,以放大腫瘤治療療效。
成纖維細胞在TME中廣泛分布并且伴隨腫瘤的進展會被誘導成激活狀態形成癌癥相關成纖維細胞(CAFs)。研究團隊利用TME中的CAFs這一靶點,設計并構建了一種新型TME響應雜化納米藥物(ZnPP@FQOS),其通過“限域”裝載原卟啉鋅(ZnPP)和槲皮素(Que),可實現CAFs的重塑以及內、外源多途徑ROS的調控,進而增強腫瘤治療效果。
研究團隊進一步在細胞及活體層面驗證了ZnPP@FQOS的深層組織穿透能力。細胞層面上構建了肺癌細胞(KP)與CAFs(3T3)共混的多細胞腫瘤球作為體外模型對納米藥物組織滲透能力進行評估,結果表明,ZnPP@FQOS在弱酸性條件下能夠成功滲入平均直徑為120μm的腫瘤球內核,在70μm處有較強熒光分布,具有良好滲透能力。活體層面上對淺層(0 mm)以及深層(3 mm)的腫瘤組織進行切片,并且對血管進行染色,發現ZnPP@FQOS相較于其他兩組藥物有明顯的深層組織熒光積累及更遠的血管滲透距離,說明該納米藥物具有良好的腫瘤組織滲透能力。
通過建立荷瘤小鼠模型,研究團隊系統探究了ZnPP@FQOS的抑瘤效果及免疫應答激活能力。基于KP肺癌皮下瘤模型發現其具有顯著的抑瘤效果,抑瘤率達到了92.9%;通過對腫瘤內的ROS進行染色成功地在活體層面證明了內、外源“多管齊下”ROS調控策略的成功實現。
其次構建了Pan02胰腺癌雙側腫瘤模型進一步驗證ZnPP@FQOS聯合免疫檢查點阻斷療法后的全身性免疫激活效果。結果表明,ZnPP@FQOS治療后脾臟中的成熟樹突狀細胞數量得到顯著提升,并且原發及遠端腫瘤經納米藥物治療后的細胞毒性T細胞數量均大幅增加,說明其成功激活了小鼠的全身性免疫反應,扭轉了胰腺癌的嚴重抑制免疫微環境。
相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-024-55658-0
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